A surpreendente descoberta que centenas de milhares de brasileiros possuem uma mutação genética que enfraquece a habilidade de resistir ao câncer está ajudando laboratórios do mundo inteiro em suas pesquisas sobre o tratamento contra a doença.
Pedro Gomes é um homem baixo de 60 anos, forte, rosto corado e com braços de trabalhador queimados pelo sol. Ele veste uma camisa preta de manga curta, jeans e um boné de beisebol. Gomes está preocupado com um pequeno caroço no dedo, diz ele à médica Maria Isabel Achatz, uma geneticista de câncer. Pondo as mãos dele sobre a própria para observar melhor, Achatz conversa gentilmente com o homem e depois se afasta para inspecionar outra pequena lesão atrás da orelha dele.
Gomes é um dos pacientes de Achatz no A.C.Camargo Cancer Center, conhecido como Hospital do Câncer, em São Paulo. Ele é extraordinariamente suscetível ao câncer, assim como muitos membros da família dele. O câncer é comum entre eles — e a morte prematura é algo dolorosamente familiar — e até recentemente, quando descobriram a causa, acreditava-se que a família fosse amaldiçoada.
A família Gomes não é a única afetada. A ‘maldição’ afeta centenas de milhares de pessoas no Brasil. Um dos mais conhecidos foi José Alencar, o vice-presidente popular e carismático de Luiz Inácio Lula da Silva. Alencar morreu em 2011 depois de ter sido diagnosticado com câncer em 1997. No decorrer dos anos, conforme tumores se espalhavam pelo corpo dele, Alencar se submeteu a mais e mais operações no Brasil e nos EUA, tendo o rim, parte do estômago e grandes porções do intestino removidas. O vice-presidente conversava abertamente sobre a doença e usava da própria experiência para promover o tratamento preventivo do câncer.
O que Gomes, Alencar e outros brasileiros têm em comum é uma única mudança no DNA — uma mutação no gene chamado p53 que debilita a habilidade de resistir ao câncer.
O gene guardião
O p53 se tornou o gene mais importante no câncer, e tem se tornado uma das áreas mais populares no estudo da história da biologia molecular. O gene foi descoberto em 1979 por David Lane, enquanto ele trabalhava no Imperial Cancer Research Fund, em Londres, e coincidentemente o gene também foi descoberto no exato mesmo período por três outros grupos independentes trabalhando nos EUA e na França, liderados por Arnold Levine, Lloyd Old e Pierre May.
O p53 é um supressor de tumores. O trabalho dele é nos proteger do câncer ao garantir que, quando nossas células se dividem como parte da rotina de crescimento e manutenção dos nossos corpos, elas façam isso sem cometer erros perigosos. Se o DNA — o manual de instruções da célula — for danificado ou não for copiado enquanto se divide para produzir novas células ‘filhas’, o p53 interrompe a célula durante o processo e a envia para reparos antes de permitir que a divisão prossiga. Se os danos no DNA forem irreparáveis, o p53 coloca a célula em estado de ‘senescência replicativa’ para que ela não se divida mais; ou ele a orienta a cometer suicídio.
Durante nossa vida, uma pessoa irá viver por cerca de 10.000 trilhões de divisões celulares, e apenas uma célula falha pode iniciar um tumor – assim a importância deste gene se torna mais clara. Por causa de seu papel vital no controle de qualidade, David Lane nomeou o p53 ‘o guardião do genoma’. O gene por si só é desabilitado pela mutação ou por qualquer outro mecanismo falho em quase qualquer caso de câncer humano.
Quase sempre a alteração do p53 ocorre espontaneamente em células individuais ou tecidos que receberam algum tipo de dano durante a vida, e isso pode direcioná-lo para o caminho do câncer — um risco que aumenta quanto mais vivemos. Mas algumas pessoas nascem com os genes p53 corrompidos em cada célula do corpo, e são extremamente vulneráveis ao câncer desde seus primeiros dias de vida.
A síndrome de Li-Fraumeni, como a condição é conhecida (ela foi relatada pela primeira vez por Frederick Li e Joseph Fraumeni em 1969), tem diversas características notórias. As pessoas afetadas por ela são particularmente sucessíveis a sarcomas dos tecidos moles e ossos, cânceres do cérebro e mamas, leucemia e carcinomas das glândulas adrenais. Essas pessoas geralmente desenvolvem câncer em idades excepcionalmente menores, e até o início dos anos 2000, quando Maria Isabel Achatz começou a receber pacientes em sua clínica de genética do câncer, acreditava-se que a síndrome de Li-Fraumeni era muito, muito rara.
No Brasil
Quando era jovem, Achatz deixou a família no Rio para estudar artes em Paris. Mas uma viagem à Índia com colegas de classe durante as férias da faculdade se tornou uma experiência que mudou a vida dela. Enquanto visitava uma colônia de leprosos em um local deserto na fronteira da Caxemira, ela conheceu a missionária que comandava o lugar: Madre Teresa. “Foi um encontro incrível, e eu pensei, ‘Bem, eu só preciso voltar e fazer algo [que valha a pena]”, diz Achatz. Quando retornou ao Brasil, ela estudou medicina, eventualmente se especializando em genética.
Dos pacientes que ela recebe na clínica, estão um número de pessoas que já sofreram múltiplas crises de câncer, geralmente iniciadas durante a infância, e seus tumores eram tipicamente cânceres normalmente vistos em pessoas com a síndrome de Li-Fraumeni. Além disso, quando ela desenhou com detalhes as árvores genealógicas dos pacientes — uma rotina praticada em algumas doenças genéticas — ela descobriu rastros de câncer entre os familiares, chegando a gerações anteriores. Todos eles tinham marcas da Li-Fraumeni, mas Achatz estava perplexa: “Me assustou porque ela era considerada uma síndrome muito rara no mundo. Existiam apenas 280 famílias descritas na literatura médica daquela época, e eu tinha 30. Então eu pensei, ‘Ou eu estou diagnosticando demais ou algo único está acontecendo aqui”.
Os colegas de Achatz ficaram tão intrigados quanto ela com o que estava acontecendo na clínica e a encorajaram a levar essa história a uma conferência sobre o câncer na França, em 2002. Lá, ela fisgou a atenção de Pierre Hainaut, um homem belga alto que usava óculos e trabalhava na Agência Internacional de Pesquisa do Câncer da Organização Mundial da Saúde (OMS), em Lyon. Hainaut era responsável pela base de dados de todas as diferentes mutações do gene p53 registradas na literatura médica, e os tipos de câncer com que cada mutação estava associada. Ciente de seus registros de extrema raridade da síndrome de Li-Fraumeni, ele ficou fascinado pelas anotações de Achatz. Ele persuadiu a jovem doutora a retornar à França com amostras de sangue dos pacientes brasileiros e trabalhar com ele para identificar o que havia de errado nos genes p53 deles.
Os dois pesquisadores iriam se surpreender. Poucos destes pacientes tinham mutações ‘clássicas’ do p53 associadas aos casos de Li-Fraumeni pelo mundo; a conclusão inicial de Achatz foi que ela tinha diagnosticado demais a doença. Mas inspeções mais detalhadas revelaram que muitos dos pacientes tinham mutações que ficavam fora de qualquer ponto conhecido por vulnerabilidade do gene. Além disso, todos os pacientes com essa mutação única carregavam a exata mesma cópia do gene.
A cerca de 1.200 km ao sul de São Paulo, Patrícia Prolla — uma geneticista do câncer trabalhando em Porto Alegre — também encontrou um número incomum de pacientes com a síndrome de Li-Fraumeni. E quando estes pacientes revelaram ter a mesma mutação do gene p53 que os pacientes de Achatz, Prolla e Hainaut resolveram descobrir quão prevalente ela pode ser na população geral. Eles testaram o sangue de uma grande amostra de mulheres aparentemente saudáveis que iniciaram um programa preventivo de câncer de mama em uma clínica de Porto Alegre e descobriram que cerca de 300 delas tinham um gene p53 falho. Esse resultado surpreendente foi confirmado por um outro programa de triagem com cerca de 200.000 mil récem-nascidos no estado do Paraná, onde médicos lidavam com altos níveis de câncer da glândula adrenal em crianças pequenas. De novo, isso estava conectado a mesma mutação do p53.
“Isso significa que a população do sul e sudeste do Brasil possuíam um imenso número de hospedeiros da síndrome de Li-Fraumeni, provavelmente mais de 300.000”, diz Achatz. “As pessoas apenas não sabiam disso, então é possível que muitos cânceres ocorriam na população em geral devido a essa mutação que as pessoas não conheciam”.
E isso não é apenas no Brasil. Muito recentemente, a mesma mutação foi encontraram no Paraguai, onde geneticistas aleatoriamente testaram 10.000 amostras de sangue de récem-nascidos. O resultado sugeriu que ali também existiam milhares de pessoas que poderiam conter a síndrome de Li-Fraumeni.
O paciente zero
Se milhares de pessoas compartilham a mesma mutação genética, isso não é uma coincidência. Deve existir um “fundador”, um homem (é o que pensam) com a Li-Fraumeni que passou a mutação a sua prole, iniciando a passagem por gerações a vir.
Não sabemos o nome do hospedeiro original, o ancestral comum dos hospedeiros de hoje, nem de onde ele veio — ele pode ter sido um imigrante europeu. Acredita-se que o gene falho viajou por rotas abertas na costa do interior por exploradores, colonos e militares. Uma ideia é que o fundador era um tropeiro, membro de um grupo de comerciantes nômades que viajam de mula entre assentamentos carregando produtos e fofocas e a correspondência do século XVII e XVIII. Longe de casa pela maior parte do tempo, o tropeiro deixava uma trilha de namoradas pelo caminho, o que seria a oportunidade ideal para passar estes genes. Uma das maiores famílias de Li-Fraumeni de Achatz tem ancestrais tropeiros.
Mas Hainaut acredita que um candidato mais plausível para o ‘paciente zero’ seria um militar ou um bandeirante — um dos perigosos aventureiros que procuravam por escravos nativos para vendê-los e por minerais preciosos. Quando o ouro foi descoberto no século XVII, a corrida foi para adquirir o território antes da Espanha. Tanto os bandeirantes quanto os servidores do governo fizeram isso de forma acalorada, criando rotas para o interior e criando vilas durante o percurso. Um mapa da distribuição da mutação fundadora corresponde a estas rotas.
Se o fundador estivesse carregando uma das mutações clássicas da síndrome de Li-Fraumeni, é improvável que os genes se espalhariam tanto. O risco de desenvolver câncer durante a vida para pessoas com essa mutação chega aos 90% e as pessoas que nascem com eles têm uma chance reduzida de criar uma família. (Essa é uma das razões pela qual tão poucos casos haviam sido registrados na literatura médica quando Achatz começou a ver a síndrome em sua clínica). O risco de câncer durante a vida com a mutação brasileira é de 50% a 70% e, paradoxalmente, é esse fator mais maleável que permitiu que ela se espalhasse tanto, afetando um número tão grande de pessoas. A maioria dos hospedeiros sobrevive por tempo o suficiente para passar o gene para seus filhos, e alguns nem mesmo chegam a desenvolver o câncer.
Estudos
O A.C.Camargo Cancer Center fica em um bairro pobre de São Paulo, com ruas estreitas e pequenas lojas e restaurantes. Em seus modernos laboratórios, que dominam a região, estão armazenadas as maiores coleções de amostras de tumor da área — 30.000 amostras de tecidos preservadas em blocos de parafina, meticulosamente rotulados e arquivados em armários.
Ao estudar estas amostras de tumor, Achatz e seus colegas tentam entender como o p53 funciona nas pessoas em vez de estudá-lo em ratos de laboratório, e como o câncer desenvolve quando um gene para de funcionar adequadamente. Por exemplo, aos 18 anos, uma paciente de Achatz desenvolveu 14 tumores diferentes. Amostras foram retiradas de muitos destes tumores e agora pesquisadores podem examinar as diferenças entre o DNA do tecido cancerígeno e das células normais da mulher.
Enquanto isso, a colega de Achatz no A.C.Camargo, Fernanda Fortes, quer saber porque as crianças com a mutação brasileira do p53 têm pelo menos 10x mais chances de adquirir câncer de glândula adrenal do que a população em geral. E, assim como nem todas as crianças com a mutação desenvolvem o câncer, o que é diferente nas que desenvolvem? Ao analisar o maior número de amostras de tecido possível dessas crianças, Fortes pretende descobrir. Ela já sabe que a acidez das células tumorais delas é maior que o normal. E ela sabe que isso é significante — mas quão significante e de qual forma? Essa maior acidez é uma causa ou consequência da malignidade?
Isso é parte de um tópico muito maior que está animando a comunidade pesquisadora do p53 agora: o papel do metabolismo no câncer, e pelo que parece o supressor do câncer tem um papel importante também.
Metabolismo e câncer
O metabolismo anormal em células cancerígenas não é uma nova descoberta. Na década de 1920, o biólogo alemão e médico Otto Warburg notou que as células de câncer conseguem enormes quantidades de glicose. Ele descobriu que enquanto a maior parte das células normais quebra a glicose e entrega seus produtos a mitocôndria — a fonte de energia das células — onde eles são queimados para produzir energia, as células de tumores suprimem parcialmente a atividade da mitocôndria e usam mais da glicose para criar blocos de novas células. Esse processo metabólico, conhecido como glicólise anaeróbica, usa cerca de 20 vezes mais glicose que a respiração mitocondrial para produzir a energia que as células precisam — vide o apetite voraz das células cancerígenas por glicose.
Warburg acreditou que este metabolismo alterado era a causa do câncer, e explicou isso em um estudo de 1956. Mas essa teoria provocativa foi rapidamente esquecida em favor da revolução da biologia molecular, assim que animados cientistas começaram a procurar pelas causas de tudo no DNA. O excessivo apetite por glicose (o chamado efeito Warburg), eles dizem, era uma consequência da transformação maligna das células, não uma razão. Mas agora a evidência mostra que o metabolismo, de fato, tem um papel importante no desenvolvimento de um tumor. Um trabalho recente sobre o p53 diz Hainaut, mostra que, de fato, fatores do metabolismo são “absolutamente fundamentais para a biologia do câncer”.
Existem suspeitas desde 1990 que o p53 está envolvido no metabolismo, mas nunca foi claro como isso se encaixava na ação do gene como supressor de cânceres. Em 2005, entretanto, cientistas do Instituto Nacional de Saúde dos EUA compararam a resistência de ratos normais com ratos sem o gene p53. Os ratos foram colocados dentro de um balde d’água e aqueles sem o p53 afundaram muitos mais rápido que os normais: claramente eles tiveram dificuldades para gerar energia o suficiente para flutuar. Então, o que é que acontece?
Em seu laboratório no Instituto Beatson, em Glasgow, Karen Vousden e seus companheiros de pesquisa descobriram que, normalmente, o p53 tem um papel sutil nos bastidores. Não é apenas observar e esperar por células potencialmente perigosas para então eliminá-las, mas, sim, ajudá-las a evitar e sobreviver coisas que podem danificá-las — isso é, coisas que podem ativar a resposta anti-tumor. Em outras palavras, o p53 faz um jogo duplo: ele promove a sobrevivência sob algumas condições, mas quando ele sente que as coisas estão saindo fora do controle, chama o esquadrão da morte.
A forma como o p53 promove a sobrevivência, explica Vousden, é como um regulador do metabolismo, ajudando as células a lidar com flutuações do suprimento de combustível. “Isso pode ser algo que acontece o tempo todo, e você não necessariamente irá querer matar toda célula que transitoriamente não tem glicose o suficiente. Então em algumas situações, é bem claro que o p53 ajuda as células a sobreviver. E faz isso ao permitir que elas reorganizem o próprio metabolismo”.
Como um regulador básico do metabolismo, o p53 ajuda as células a resistir ao efeito Warburg exceto em emergências. Ele também ajuda a limpar o caminho de radicais livres — os derivados de açúcar transformados em energia pela mitocôndria — e ainda encorajando a sobrevivência das células ao limitar os danos que essas partículas podem fazer ao DNA. Mas se o supressor de tumores não está funcionando, radicais livres danosos podem proliferar e células corrompidas ficam livres para invadir o maquinário responsável pelo metabolismo e alterar para um maior consumo de glicose, que auxilia em sua replicação. Assim é criado o câncer.
Essa linha de pesquisa sobre anomalias metabólicas do câncer oferece algumas perspectivas tentadores aos pacientes. Por exemplo, e se pudéssemos adquirir tudo no armário de remédios que ofereçam soluções a doenças metabólicas e reprogramá-los como novas formas de tratamento do câncer? “Você não passaria nem dos testes clínicos”, diz Vousden, “porque estes remédios já são usados há anos em milhões de humanos”.
É uma ideia que muitos laboratórios do mundo, inclusive o dela e o de Hainaut, na França, já exploram com metformina, a droga para diabetes mais prescrita, que mira no metabolismo falho da glicose. Pessoas com diabetes têm geralmente um risco maior de adquirir câncer, mas médicos começaram a notar que o risco de câncer no longo prazo nos usuários de metformina parecia menor do que o restante da população sem diabetes. Poderia essa droga ter um efeito de proteção? Experimentos em laboratórios mostraram, de fato, que ela era tóxica a células cancerígenas.
“Existem pontos bons e ruins”, avalia Hainaut. “A metformina pode ser introduzida ao tratamento de câncer com facilidade porque ela já está no mercado e existem muitos experimentos de pacientes que a usaram; ela é segura, comprovada e fácil de administrar. Ela tem todas as características para aplicar um golpe rápido no tratamento contra o câncer se tiver um efeito positivo. Mas em termos de administrar a fraqueza de glicose nas células cancerígenas, ela não é tão forte assim”.
A metformina já é testada além do laboratório, em testes clínicos com pacientes de câncer em muitos centros do mundo, e Hainaut encoraja Achatz a testá-la com alguns de seus pacientes. Mas médicos e cientistas sabem dos riscos que essa pesquisa pode trazer as famílias da síndrome de Li-Fraumeni, e os perigos que esperanças prematuras podem trazer as pessoas desesperadas por resultados.
Futuro
Desde a descoberta do gene p53 mutante em muitos dos membros da grande família de Pedro Gomes, eles lutam — cada um de sua própria maneira — para lidar com as implicações que isso traz a eles e aos seus entes queridos. O irmão de Gomes, o prefeito de uma pequena cidade do interior de São Paulo, fez um exame de sangue, mas não quis saber do resultado. Foi apenas quando a filha dele foi diagnosticada com câncer de mama na véspera do casamento dela que ele percebeu que não poderia escapar da realidade. O casamento foi adiado enquanto ela se recuperava de uma mastectomia dupla, e hoje ela atormenta o pai para acompanhá-la em seus exames anuais ao A.C.Camargo.
Duas das sobrinhas do prefeito também carregam o gene mutante. Uma diz que o diagnóstico “mudou a minha vida para sempre; me tornou louca”. Ela tem medo dos exames anuais, que levam tempo, são invasivos e estressantes, conforme ela espera pelos resultados, sempre esperando por notícias ruins, já que perdeu a mãe para o câncer de mama. Ela sofre pelo filho mais novo, que ainda não passou por exames, e sofre também pela moralidade de ter mais filhos, que ela e o marido querem muito, e sobre a possiblidade de perder os ovários, útero e mamas para o câncer antes de poder tê-los. Sua prima, que também quer filhos, é mais filosófica: o que tiver de ser será, ela diz. Quando ela recebeu a notícia de que tinha os genes mutantes, o choque que ela poderia ter sentido pelo pai – que recebeu o teste na mesma hora – foi suplantado pela preocupação sobre a intensa aflição que a mãe sentia pela família.
Achatz sabe bem dos problemas emocionais que as famílias da síndrome de Li-Fraumeni que ela vê todos os dias em sua clínica. “É bem claro para mim que faço ciência para tratar meus pacientes”, ela diz. “Tudo o que eu faço é para saber como isso os afetará”.
E quanto ao uso daquele remédio de diabetes? “Entre a prova do princípio que a metformina funciona em humanos e saber as doses e condições a serem aplicadas existem muitos passos”, diz Pierre Hainaut. “Mas eu espero mesmo que ela funcione — pelo menos para os brasileiros”.
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