Todos nós sabemos que o efeito placebo é uma coisa poderosa – ele pode aliviar a dor, a depressão, transformar o canabidiol em um setor de bilhões de dólares e muito mais. Menos compreendido é o porquê de ele funcionar – como o cérebro humano, em conjunto com vários outros órgãos, pode transformar uma simples pílula de açúcar em algo que, em alguns casos e para certas doenças, funciona tão bem quanto os remédios reais, caros, patenteados que contém ingredientes ativos.

Para o Giz Pergunta desta semana, pedimos aos principais especialistas no efeito placebo que iluminassem esse processo para nós.

Luana Colloca

Professora Associada de Ciência da Dor e Tradução de Sintomas Pain and, Escola de Enfermagem da Universidade de Maryland, e co-editora de Placebo and Pain: From Bench to Bedside [Placebo e Dor: Do Laboratório ao Leito]

Um placebo refere-se a uma substância como uma pílula, que seja fisiologicamente inerte, que produz um efeito terapêutico. A pílula placebo em si não tem nenhum efeito. Pelo contrário, é a ação de tomar uma pílula ou passar por um procedimento que produz o efeito benéfico. O que o placebo alavanca é a expectativa de alívio, baseada nas sugestões verbais de benefício, nas memórias de uma experiência benéfica passada e em outros fatores cognitivos. Essas expectativas são o que dá origem ao efeito placebo.

Além disso, o aprendizado social, o processo de observar alguém ter um efeito terapêutico a partir de uma intervenção, demonstrou provocar o efeito placebo. Além disso, verificou-se que os placebos envolvem vários sistemas corporais, incluindo sistemas opioidérgicos, dopaminérgicos e endocanabinóides na produção de seus efeitos moduladores. Portanto, os placebos funcionam através da criação de expectativas e da ativação desses mecanismos moduladores endógenos para produzir efeitos que imitam os de um tratamento farmacológico. Especificamente, as expectativas de um resultado terapêutico facilitam a ativação de sistemas moduladores que controlam sintomas e processos de recuperação.

Demonstramos que a violação de expectativas, como quando uma discrepância entre o que é esperado e o que é realmente recebido, causa uma extinção dos efeitos do placebo. Vários estudos documentaram a liberação de neuropeptídeos endógenos crucialmente envolvidos nos benefícios induzidos por placebo na dor, na doença de Parkinson e na depressão. Os efeitos do placebo podem ser desencadeados em pacientes que sofrem de distúrbios crônicos, mesmo quando os pacientes parecem não responder a intervenções farmacológicas.

O desafio é entender por que algumas pessoas respondem a placebos com efeitos clinicamente relevantes, algumas respondem minimamente a placebos e outras nem sequer respondem a placebos. Por exemplo, o uso da combinação de variantes genéticas específicas em alguns genes e a avaliação cuidadosa dos fenótipos dos pacientes, integrados à prática clínica para avaliar o potencial do indivíduo em se beneficiar dos efeitos do placebo.

Conseguir um entendimento mais profundo dos preditores biológicos e comportamentais dos processos de cura relacionados aos efeitos do placebo tem implicações importantes para a precisão e a medicina personalizada e pode orientar estratégias terapêuticas mais eficazes, orientadas por mecanicismo.

“O desafio é entender por que algumas pessoas respondem a placebos com efeitos clinicamente relevantes, algumas respondem minimamente a placebos e outras nem sequer respondem a placebos”.

John Kelly

Professor Distinto de Psicologia na Endicott College e Diretor Adjunto do Programa de Estudos em Placebo da Harvard Medical School

Na verdade, os placebos não “funcionam”. Por serem inertes, os placebos não podem ter efeitos diretos nos resultados da assistência médica. Em vez disso, as melhorias nos sintomas do paciente atribuídas ao efeito placebo são devidas aos componentes psicológicos associados ao ritual de tratamento e ao contexto em que ele ocorre. Por exemplo, as expectativas positivas que resultam de um relacionamento terapêutico empático e agradável entre paciente e médico. Isso não quer dizer que os efeitos do placebo estejam “todos na cabeça do paciente” ou que não sejam “reais”. Existem evidências abundantes de estudos farmacológicos e de neuroimagem de que o efeito placebo está associado a respostas neurobiológicas genuínas em pacientes. O ponto é que esses efeitos são atribuíveis aos componentes psicológicos do contexto do tratamento, e não ao próprio tratamento com placebo.

“Existem evidências abundantes de estudos farmacológicos e de neuroimagem de que o efeito placebo está associado a respostas neurobiológicas genuínas em pacientes”.

Magne Arve Flaten

Professor de Psicologia Biológica, Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia e co-editor de Placebo and Pain: From Bench to Bedside [Placebo e Dor: Do Laboratório ao Leito]

Placebos funcionam porque as pessoas esperam que eles funcionem, o que inicia mudanças no cérebro que têm consequências para, por exemplo, a experiência da dor.

Em primeiro lugar, a pessoa deve acreditar que o placebo é um tratamento eficaz. Em segundo lugar, a pessoa deve receber esse tratamento (uma pílula, acupuntura ou outro tratamento) contra algum sintoma (por exemplo, dor). Em terceiro lugar, isso induzirá uma expectativa na pessoa de que o sintoma será reduzido. Essa expectativa também é um processo no cérebro. Em quarto lugar, essa expectativa no cérebro leva a alterações em outras partes do cérebro, portanto, por exemplo, o impacto da dor no cérebro é reduzido. Essa redução no sintoma é a resposta ao placebo.

“A expectativa no cérebro leva a alterações em outras partes do cérebro, portanto, por exemplo, o impacto da dor no cérebro é reduzido”.

Michael Thase

Professor de Psiquiatria na Escola de Medicina Perelman (Universidade da Pensilvânia)

No contexto de pesquisas em andamento sobre cuidados ou tratamentos, o efeito placebo representa todos os aspectos do processo de tratamento, exceto o efeito específico da intervenção (por exemplo, a passagem do tempo, a expectativa de benefício, a sensação de ser ajudado, conversar com pessoas que cuidam, melhora do ânimo, etc.). Em tais situações, quanto mais fácil tratar a doença e melhor o prognóstico do paciente/participante, maior a probabilidade de uma resposta ao placebo.

Parte da resposta ao placebo real da pílula é sem dúvida o condicionamento clássico (popularizado pela imagem dos cães de Pavlov, mas os humanos também têm respostas condicionadas). Estudos de analgésicos, por exemplo, demonstram que as respostas positivas ao placebo são mediadas pela ativação do sistema de opiáceos endógenos (também conhecido como endorfina).

A expectativa provavelmente desempenha um papel maior nas respostas ao placebo do que o condicionamento clássico e, com isso em mente, os efeitos colaterais e o tempo dos placebos imitam seus medicamentos de ação combinados (por exemplo, pílulas para dor de cabeça levam minutos a horas para funcionar e placebos antidepressivos levam semanas, etc).

Também existem efeitos negativos do placebo, às vezes chamados de nocebos, onde a expectativa ou o condicionamento clássico provocam uma piora.

“Há também efeitos negativos do placebo, às vezes chamados de nocebos, onde a expectativa ou o condicionamento clássico provocam piora”.

Fabrizio Benedetti

Professor de Fisiologia e Neurociência da Faculdade de Medicina da Universidade de Turn e autor de Efeitos placebo: compreendendo os mecanismos de saúde e doença, entre outros livros

Um placebo é um tratamento, farmacológico ou não, que não possui propriedades terapêuticas específicas para a condição a ser tratada, por exemplo, água doce, farinha, uma seringa vazia. Em outras palavras, é uma terapia falsa que o paciente acredita ser verdadeira. O efeito placebo é o efeito que se segue à administração de uma terapia falsa. No entanto, é importante ressaltar que o que importa não é tanto a terapia falsa em si, a saber, água ou farinha, mas o contexto psicossocial em torno do paciente e do tratamento ou, em outras palavras, todo o ritual do ato terapêutico. Portanto, o efeito placebo é um efeito psicológico derivado das expectativas, confiança, esperança, crenças do paciente. O paciente passa por um ritual terapêutico, digamos uma injeção, acredita ser verdade, espera um benefício e, às vezes, isso é suficiente para produzir uma melhora.

Os placebos, ou seja, terapias falsas, funcionam porque expectativas, esperança, confiança, crenças são capazes de desencadear no cérebro do paciente os mesmos mecanismos que são ativados por remédios. Portanto, placebos e remédios compartilham um mecanismo de ação comum. É importante ressaltar que isso é válido apenas para algumas condições médicas, como dor, desempenho motor, ansiedade, depressão, que são todas as condições pelas quais os fatores psicológicos são importantes no curso da doença. Por outro lado, os placebos não podem matar as bactérias da pneumonia, nem podem parar o crescimento do câncer ou impedir a gravidez.

Embora possa parecer estranho, algumas vezes os placebos funcionam mesmo que os pacientes saibam o que estão recebendo é um tratamento falso. Afinal, isso não é surpreendente, pois estamos condicionados a muitos rituais em nossa vida. Não é diferente de assistir a um filme de terror. Você sabe que tudo é falso: a vítima é um ator, a faca é feita de plástico, o sangue é na verdade suco de tomate. No entanto, você está com medo e tem reações fisiológicas: aumento de batimentos cardíacos, suor, arrepios e afins.

Em conclusão, os placebos funcionam porque fatores psicológicos são cruciais em muitas circunstâncias. As palavras do médico às vezes são tão importantes quanto as drogas, e hoje a neurociência nos diz que as palavras atingem os mesmos lugares no cérebro que as drogas. Na verdade, seria melhor dizer que são as drogas que atingem os mesmos alvos das palavras, pois as palavras e a interação social surgiram durante a evolução muito antes das drogas.

“O efeito placebo é um efeito psicológico derivado das expectativas, confiança, esperança, crenças do paciente. O paciente passa por um ritual terapêutico, digamos uma injeção, acredita que é verdade, espera um benefício, e às vezes isso é suficiente para produzir uma melhora.”

Charlotte Blease

PhD em Estudos Placebo, Harvard Medical School

Há muitos sentidos em que um placebo pode “funcionar”. Portanto, estritamente falando, não podemos responder, a menos que saibamos que sentido do placebo estamos falando.

Existem duas maneiras diferentes de usar o termo placebo atualmente. Primeiro, durante séculos os médicos adotaram uma espécie de vernáculo médico quando falam em dar placebos aos pacientes. Em contextos clínicos, os médicos prescrevem pílulas (ou pesquisas mostram que ainda o fazem) ou sugerem tratamentos que médicos não acreditam que realmente funcionem. Em vez disso, eles querem incutir alguma esperança em nós pacientes (ou se livrar de nós). Por exemplo, os médicos podem prescrever antibióticos para uma infecção viral recorrente – mesmo sabendo que os ‘ingredientes’ não afetarão a doença. Obviamente, isso levanta muitas questões éticas. Não obstante, nesse sentido, um placebo funciona, se ele nos livra de pacientes incômodos, nos acalma ou nos faz nos sentirmos um pouco melhor (sobre o que falarei mais tarde).

Segundo, os placebos na pesquisa significam algo bastante diferente. Aqui os placebos são ‘controles’ – ou um tipo de ferramenta de medição – usados ​​para testar a eficácia de novas intervenções na área da saúde, como medicamentos. Em ensaios clínicos randomizados, normalmente existem três grupos de participantes: um grupo de pacientes é alocado aleatoriamente para o novo tratamento; outro grupo recebe um ‘placebo’; e um terceiro grupo fica em uma lista de espera. Idealmente, os tratamentos com placebo devem ser idênticos ao tratamento real, exceto nos componentes que os pesquisadores médicos consideram cruciais para o seu funcionamento. Por exemplo, se você estiver testando um novo antibiótico, o ideal é que o placebo tenha a mesma aparência física (mas não deve ser um antibiótico). Os participantes e os profissionais que dão os tratamentos também devem estar cegos para a alocação. Isso serve para controlar todas as inúmeras maneiras pelas quais a psicologia humana pode interferir nos relatórios de ensaios clínicos. Por exemplo, respondemos de maneira diferente quando estamos sendo observados, estimulados e analisados ​​(chamados efeitos de Hawthorne). Nós também tentamos agradar as pessoas (chamadas de “vieses de resposta”) – por exemplo, podemos informar ao nosso médico que nos sentimos melhor quando, de fato, não nos sentimos (como dizer a um garçom que a refeição foi ótima, quando era medíocre). E às vezes, quando esperamos melhorar, na verdade nos sentimos melhor. Estes são chamados efeitos placebo: os efeitos psicobiológicos genuínos e salubres que são estudados por cientistas da saúde. Então, em conjunto, para que um placebo funcione em um ensaio clínico, ele precisa controlar todo esse barulho. Dessa forma, os pesquisadores podem se concentrar nos efeitos reais do tratamento.

Agora, se estamos realmente perguntando: “Por que os medicamentos que não têm ingredientes ativos nos ajudam a melhorar?” a resposta honesta é que depende de: (a) nossos sintomas; e (b) as coisas que acontecem em torno da prescrição dos comprimidos de placebo. Os efeitos do placebo não combatem tumores, mas são eficazes para dor, depressão, fadiga e outros sintomas. Para complicar ainda mais, os placebos não fazem sua mágica – ou seja, dão origem a efeitos placebo – a menos que acreditemos que eles funcionem, e isso, por sua vez, pode ser modificado pela empatia do profissional ou quão competente acreditemos que seja o médico que nos deu o placebo. Para confundir ainda mais, talvez não precisemos de um ‘placebo’ ou de um médico para conseguir esses efeitos benéficos. Podemos precisar apenas de alguém que se preocupe, que exala a quantidade certa de cuidado e atenção.

“Os placebos não fazem sua mágica – ou seja, dão origem a efeitos placebo – a menos que acreditemos que eles funcionem, e isso, por sua vez, pode ser modificado pela empatia do profissional ou quão competente acreditemos que seja o médico que nos deu o placebo”.

Ted Kaptchuk

Professor de medicina e professor de saúde global e medicina social da Harvard Medical School, e diretor do programa de estudos de Harvard de placebo e percepções terapêuticas (PiPS)

Percepções e respostas a placebo são “inferências bayesianas”. Pessoas/pacientes têm dor crônica em todos os tipos de situações: eles têm fisiopatologia, mas não apresentam sintomas; eles apresentam sintomas e não têm a fisiopatologia, e por aí vai. Isso significa que percepções/sensações (incluindo sintomas como dor e fadiga) não são apenas informações que o corpo sente e registra como um computador. As vias aferentes estão recebendo sinais o tempo todo. Os nervos apenas enviam os sinais mais diferentes. A maioria dos sinais não sobe. Se subissem, o cérebro estaria sobrecarregado e fritaria.

A decisão de qual é essa diferença no final é feita usando uma arquitetura de inferência bayesiana. Esse sintoma é real ou estou recebendo um sinal falso? Quando os pacientes entram no ritual/drama da cura/tomam placebos… essa negociação às vezes (nem sempre) favorece o encontro da cura… Os nervos permitem que a cura aconteça… Ou seja, começa a sentir menos dor ou fadiga porque a cura que está acontecendo é permitida ser registrada.

Beth Darnall

Professora Associada de Anestesiologia, Medicina Perioperatória e Dor e, por cortesia, de Psiquiatria e Ciências do Comportamento (Psiquiatria Geral e Psicologia (Adulto)) no Centro Médico da Universidade de Stanford

As pessoas costumam pensar que placebo significa tratamento falso. Na realidade, os efeitos do placebo são compostos de fatores contextuais não específicos, crenças de um indivíduo sobre um tratamento e fatores históricos. Existem vários mecanismos que explicam por que os placebos funcionam.

Considere o exemplo da dor. Se acreditarmos que um tratamento reduzirá nossa dor, é mais provável que nos envolvamos com o tratamento. Da mesma forma, se gostamos do nosso médico e acreditamos que eles defendem nossos melhores interesses, é mais provável que nos envolvamos em um tratamento.

É mais provável que estejamos sintonizados com as reduções de dor se as estivermos esperando (viés de confirmação). Ter expectativas em relação ao alívio da dor pode reduzir a atenção à dor e a ansiedade em relação à dor, ambas associadas ao processamento reduzido da dor no cérebro. Os pesquisadores que estudam a analgesia com placebo mostram que ela está associada a alterações hormonais, responsividade autonômica e atividade cerebral, ressaltando que o placebo exerce múltiplos efeitos psicobiológicos e é multifatorial.

Por outro lado, se achamos que algo aumentará nossa dor, podemos experimentar o efeito nocebo – aumento real da dor.

Um estudo interessante conduzido por Bingle, Tracey e colegas examinou o efeito das expectativas na resposta ao teste de dor pelo calor e na administração intravenosa de opioides em indivíduos saudáveis.

Todos que participaram do experimento experimentaram dor pelo calor (eletrodo colocado na mão) e uma solução intravenosa sob três condições diferentes. Na primeira condição, enquanto os participantes recebiam dor pelo calor, eles foram informados de que estavam recebendo um poderoso analgésico intravenoso. Na segunda condição, enquanto recebiam dor pelo calor, foram informados de que estavam recebendo uma solução inerte intravenosa. Na terceira condição, enquanto recebiam dor pelo calor, disseram a eles que estavam recebendo uma solução que aumentaria sua dor. Eles foram enganados neste estudo. Na realidade, nas três condições os participantes estavam recebendo remifentanil, um medicamento opióide.

Todos os participantes foram submetidos a cada uma das três condições experimentais descritas, e a única coisa diferente foi a expectativa dos participantes quanto ao que experimentariam – mais ou menos dor.

Os pesquisadores descobriram que quando os participantes foram informados de que estavam recebendo um analgésico poderoso, o benefício analgésico do remifentanil foi duplicado em relação a quando os participantes acreditavam estar recebendo a solução inerte.

Quando os participantes acreditaram que estavam recebendo um medicamento que aumentaria sua dor (nocebo), o benefício analgésico do remifentanil foi completamente abolido. Os pesquisadores correlacionaram os relatórios de dor dos participantes com os achados de neuroimagem mostrando aumento ou redução do processamento da dor com base em suas expectativas e experiência da dor real. Este estudo não significa que a dor não é real ou que está tudo em nossas mentes. Pelo contrário, ilustra o poder da nossa mente. Esses resultados são especialmente importantes a serem considerados diante do clima médico de hoje, em que pacientes que tomam opióides sob prescrição a longo prazo têm subitamente acesso negado ao medicamento. É compreensível que essas circunstâncias façam com que as pessoas experimentem respostas nocebo, e isso demonstrou contribuir para a redução da analgesia opióide enquanto os opióides estão diminuindo. Esta é uma receita para o sofrimento do paciente. É meu desejo que usemos a ciência placebo/nocebo para informar um atendimento mais compassivo ao paciente.

“Este estudo não significa que a dor não é real ou que está tudo em nossas mentes. Pelo contrário, ilustra o poder da nossa mente”.