Terapia contra câncer mostra potencial para tratar casos graves de Covid-19

Texto: André Julião, da Agência FAPESP

Estudo publicado na revista Science Advances sugere que um tipo de tratamento conhecido como inibidor de checkpoint imunológico – já usado contra certos tipos de câncer – pode ser benéfico em alguns casos graves de COVID-19. Os criadores desse tipo de terapia, que tem a capacidade de reativar o sistema imune, ganharam o Prêmio Nobel de Medicina em 2018.

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As conclusões do artigo se baseiam em experimentos feitos com células de pacientes que precisaram ser internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) após contrair o SARS-CoV-2, além de camundongos infectados por outro betacoronavírus, o MHV-A59 (vírus da hepatite murina A59).

“Um dos checkpoints imunológicos conhecidos e com o qual trabalhamos no estudo é o PD-1. Ele indica para os linfócitos T [um tipo de leucócito] que devem parar de responder à infecção depois de um tempo, para que não haja uma resposta exacerbada. Num contexto de câncer, sepse ou COVID-19 grave, porém, o PD-1 faz com que os linfócitos T parem de funcionar antes mesmo de resolvida a doença. Por isso, é preciso bloqueá-lo”, explica Pedro Moraes-Vieira, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp) apoiado pela FAPESP e um dos coordenadores do estudo.

O trabalho tem como um dos autores Gustavo Gastão Davanzo, doutorando no IB-Unicamp e bolsista da FAPESP.

“Ainda que estes sejam tratamentos de custo muito elevado, o fato de não haver mais tantos pacientes graves como no começo da pandemia nos faz acreditar que esta seria uma das opções viáveis, caso novos estudos mostrem que a terapia é segura em pacientes com COVID-19”, afirma Moraes-Vieira.

À esquerda, em azul, núcleo da célula de fígado de camundongo saudável; à direita, órgão de animal infectado por vírus da hepatite murina com setas apontando expressão da proteína TMEM176D, em vermelho

Coronavírus de camundongo

A hipótese do estudo surgiu quando pesquisadores uruguaios – coautores do artigo – observaram que camundongos que não expressavam a proteína TMEM176D tinham respostas mais agudas à infecção pelo MHV-A59. Essa proteína tem como função regular o chamado inflamassoma, complexo proteico existente dentro das células de defesa que controla a inflamação em um organismo com o objetivo de destruir ameaças como tumores, vírus e bactérias.

Sem a proteína TMEM176D, o inflamassoma fica ainda mais ativado, com maior liberação de citocinas inflamatórias, como a interleucina-1 beta (IL-1β), cujo papel é conhecido na COVID-19 grave (leia mais em: agencia.fapesp.br/34680/).

“Essa liberação excessiva de IL-1β leva a uma disfunção dos linfócitos T, o que chamamos de exaustão dessas células de defesa. Elas ficam tão ativadas que não conseguem mais responder adequadamente. É algo bem comum em doenças virais crônicas, como a COVID-19 grave, algo que já tínhamos observado em um trabalho ainda no começo da pandemia”, conta Moraes-Vieira.

O trabalho a que o pesquisador se refere foi publicado em 2020 na Cell Metabolism e ainda hoje está entre os artigos mais citados da revista nos últimos três anos, tendo motivado o contato da equipe uruguaia para propor a parceria.

Nos testes com camundongos, o tratamento com inibidor de PD-1 conseguiu restaurar a função dos linfócitos T. Além disso, os pesquisadores tiveram acesso a sangue de doadores saudáveis e de pacientes com COVID-19 internados em duas instituições de Montevidéu, no Uruguai.

Experimentos com células saudáveis, posteriormente infectadas com o SARS-CoV-2, foram realizados no Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (LEVE) sob coordenação de José Luiz Proença Módena, professor do IB-Unicamp apoiado pela FAPESP e coautor do artigo.

Nos testes com amostras de pacientes, apenas as células que vieram de internados em UTI tiveram benefício com a administração do atezolizumab, droga inibidora do PD-1 usada no estudo. Isso ocorre justamente porque são esses pacientes que têm ativação exacerbada do inflamassoma, o que leva a esse perfil de exaustão e disfunção da imunidade adaptativa.

Os pesquisadores alertam que os resultados ainda precisam ser vistos com cautela. Estudos com pacientes de câncer que já faziam uso da terapia antes de contraírem a COVID-19 não mostraram benefício ou mesmo resultaram em uma associação negativa.

Em um deles, a administração da terapia antes da infecção viral não levou à melhora do quadro de COVID-19. Em outro trabalho, que acompanhou 423 pacientes, houve mais casos de hospitalização e severidade da doença entre aqueles que haviam recebido o inibidor. Por outro lado, um estudo clínico com inibidores de PD-1 em pacientes com sepse mostrou que a terapia é segura. Novos estudos, portanto, serão necessários para conhecer melhor os efeitos do tratamento no contexto da COVID-19.

O artigo PD-1/PD-L1 blockade abrogates a dysfunctional innate-adaptive immune axis in critical β-coronavirus disease pode ser lido em: www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn6545.